Нейтрализация, эффекторная функция и иммунный импринтинг вариантов Омикрона

Природа (2023)Цитировать эту статью

924 доступа

87 Альтметрика

Подробности о метриках

Циркулирующие в настоящее время варианты SARS-CoV-2 приобрели конвергентные мутации в горячих точках рецептор-связывающего домена 1 (RBD) белка-шипа. Влияние этих мутаций на вирусную инфекцию и передачу, а также эффективность вакцин и методов лечения остается плохо изученным. Здесь мы демонстрируем, что недавно появившиеся варианты BQ.1.1 и XBB.1.5 связывают ACE2 хозяина с высоким сродством и способствуют слиянию мембран более эффективно, чем более ранние варианты Omicron. Структуры RBD BQ.1.1, XBB.1 и BN.1, связанных с фрагментом антигенсвязывающей области антитела S309 (родительского антитела для сотровимаба) и человеческого ACE2, объясняют сохранение связывания антитела посредством конформационного отбора, измененного распознавания ACE2. и уклонение от иммунитета. Мы показываем, что сотровимаб активно связывается со всеми вариантами Омикрона, способствует Fc-зависимым эффекторным функциям и защищает мышей, зараженных BQ.1.1, и хомяков, зараженных XBB.1.5. Вызванные вакциной плазменные антитела человека перекрестно реагируют с текущими вариантами Омикрона и запускают эффекторные функции против них, несмотря на сниженную нейтрализующую активность, что указывает на механизм защиты от заболевания, примером которого является S309. Перекрестно-реактивные RBD-направленные В-клетки памяти человека оставались доминирующими даже после двух воздействий шипов Омикрона, что подчеркивает роль стойкого иммунного импринтинга.

Появление варианта SARS-CoV-2 Omicron (B.1.1.529) в конце 2021 года ознаменовало новую фазу пандемии COVID-192, при этом линии, несущие десятки аминокислотных мутаций в гликопротеине спайка (S), являются ведущими к усилению взаимодействия с рецепторами, изменению пути интернализации клеток и беспрецедентному уклонению от нейтрализующих антител3,4,5,6 (nAbs). В результате во всем мире произошли повторяющиеся волны инфекций, вызванные последовательными линиями (такими как BA.1/BA.1.1, BA.2 и BA.5), в том числе среди лиц, получивших несколько доз вакцины против COVID-19.

Антитела, направленные на RBD, обеспечивают большую часть нейтрализующей активности против вирусов, совпадающих и несовпадающих с вакциной, тогда как N-концевой домен в основном подвергается воздействию специфичных для варианта nAbs7,8,9,10. В результате конвергентной эволюции циркулирующие в настоящее время линии вариантов Омикрона независимо приобрели идентичные или сходные аминокислотные мутации в ключевых антигенных сайтах в RBD и в N-концевом домене (NTD) по сравнению с их предполагаемыми предками BA.2 и BA.51. Частота линии BA.2.75.2 увеличилась во многих странах (например, в Индии) и имеет мутации RBD D339H, R346T, G446S, N460K, F486S и R493Q по сравнению с BA.2 (рис. 1a). CH.1.1 появился в ноябре 2022 года и позже составлял около 12% инфекций в Европе и несет мутации остатков RBD K444T и L452R относительно BA.2.75.2. BN.1 произошел от BA.2.75 и содержит мутации RBD D339H, R346T, K356T, G446S, N460K, F490S и R493Q относительно BA.2. Линия BN.1, на долю которой приходится более половины геномов SARS-CoV-2, секвенированных в Южной Корее в январе 2023 года, имеет дополнительный секвон N-связанного гликозилирования RBD в положении N354 из-за мутации K356T11. XBB является рекомбинантом из BJ.1 и BM.1.1.1 (подлиния BA.2.75), а добавление мутации G252V в S дает XBB.1, который имеет D339H, R346T, L368I, V445P, G446S, N460K, F486S, F490S. и замены RBD R493Q относительно BA.2 (рис. 1а). Более того, линия XBB.1.5, которая содержит пролин в положении 486 вместо серина (F486 в штамме Wuhan-Hu-1 (далее именуемом Wu)), к началу марта 2023 года стала доминировать во всем мире. BQ.1 и BQ.1.1 доминировали в нескольких западных странах и составляли до 55% всех секвенированных геномов SARS-CoV-2 в США в январе 2023 года. BQ.1.1 имеет мутации R346T, K444T и N460K RBD по сравнению с BA.5 ( рис. 1а). В этой статье мы решили понять, как совокупность S-мутаций в циркулирующих вариантах SARS-CoV-2 влияет на функциональные свойства вируса и доступные клинические контрмеры, включая вакцины и терапевтические антитела. Кроме того, мы изучаем гуморальные и памятные иммунные реакции в группах людей, репрезентативных для реального воздействия вакцин против SARS-CoV-2 и COVID-19, чтобы изучить иммунный импринтинг и направить будущие разработки и внедрение вакцин.